减重时讯

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纪立农教授

当前，肥胖症药物研发以胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂为核心骨架。在单靶点药物研发方面，正探索偏向型GLP-1受体激动剂是否能实现更优的体重改善或更长效的疗效维持；其周制剂与月制剂的研发也在并行推进。

为了进一步提高疗效，药物研发管线已迈入多靶点组合阶段：第一类为双靶点共激动剂，包括胰高糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GLP-1/GIP）双受体激动剂、胰高糖素样肽-1/胰高血糖素（GLP-1/GCG）双受体激动剂；第二类为三靶点共激动剂，即GLP-1/GIP/GCG三受体激动剂；第三类为前沿五靶点制剂，代表性的是由2种多肽肠促胰岛素受体联合3种过氧化物酶体增殖物激活核受体（PPARα、PPARγ、PPARδ）构成，临床前研究显示其对代谢和体重具有显著改善作用。

这一演进背后的重要动因在于，无论是在临床研究还是临床实践中，不同患者对药物的反应存在较大个体差异。即使在同一剂量组内，部分患者体重改善显著，而另一些患者则变化不大。因此，需要开发更多作用机制和靶点各异的减重药物，以使更多人能从减重治疗中获益，并更好地满足个体化治疗需求。

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继发性肥胖症在内分泌科就诊的肥胖症患者中占比较低，但仍需警惕误诊漏诊带来的后果。请您结合临床经验，谈谈内分泌科医生在面对肥胖症患者时，应如何建立“继发性肥胖症鉴别”的系统性思维？哪些临床线索应当作为警惕指征？

纪立农教授

肥胖症是部分疾病的临床表现之一。例如，库欣综合征患者会因糖皮质激素水平升高，出现脂肪异位沉积与体脂增加；未得到控制的甲状腺功能减退，尤其是病情严重时，也可能导致体重上升。实际上，内分泌科医生对继发性肥胖症具备很强的鉴别能力。和单纯性肥胖症相比，继发性肥胖症除体重增加外，通常还会伴随对应疾病的特异性临床特征，以库欣综合征为例，满月脸、水牛背等表现就应当引起警惕。

我们提倡所有人在开展肥胖症管理前，首先筛查是否存在特殊病因导致的继发性肥胖症，继发性肥胖症有其特殊的治疗方案；若未识别出病因，单纯使用GLP-1类药物往往难以获得理想疗效，也难以改善长期结局与预后。对于这类患者，大多数情况下可以先从临床表现和体征中获得初步线索，再通过实验室检查或影像学检查明确诊断。

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纪立农教授

和胰岛素一样，胰淀素也是由胰岛β细胞分泌。从现有研究来看，在药理剂量下，胰淀素可通过中枢作用增强饱腹感、减少饥饿感；还可在外周延缓胃排空，进一步提升饱腹感。使用药理剂量胰淀素受体激动剂的临床研究显示，该类药物在显著改善体重的同时，胃肠道不良反应更少。因此，胰淀素可为体重管理提供不同作用机制的治疗选择。

从临床定位来看，对于GLP-1RA疗效不满意的患者，胰淀素可作为不同作用机制的替代选择，有望更好地改善体重；同时，也可以与GLP-1、GCG等靶点联合，进一步提升体重改善效果。这也体现了多靶点协同的价值：通过不同机制的组合，为不同患者提供更多治疗可能。

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纪立农教授

这一定义明确了肥胖症的诊断标准，不再仅依据体重或BMI作出判断，而是更强调肥胖症本质上是脂肪过多导致的疾病。当BMI大于40kg/m2时，可直接诊断为肥胖症，因为这类人群必然存在脂肪过度堆积；当BMI小于40kg/m2时，除BMI数值外，还需要结合脂肪过多的相关证据，例如腰围、腰高比或体脂测量结果。即使BMI小于28kg/m2，只要腰围或腰高比超标，也可定义为肥胖症。

该定义充分考虑了多种与体脂增多存在显著因果关系的疾病，对于这类患者而言，减轻体重可有效改善相关症状或疾病结局，这也为我们未来更好地通过体重改善让患者获益奠定了基础。正是如此，肥胖症管理的目标不应仅停留在体重下降本身，还应关注患者症状、身体功能以及相关疾病结局的改善。

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随着高效减重药物使10%甚至更高幅度的减重成为可能，临床目标也正从短期体重下降转向长期维持、器官获益和功能改善，在临床实践中，如何推动体重的长期管理，实现健康维护？

纪立农教授

从临床研究数据来看，减重药物的体重控制效果存在较大个体差异：对已经实现体重改善的患者，维持原剂量治疗可长期巩固已取得的减重效果，基本不会发生体重反弹；但停药或减量则会增加体重反弹的风险。

对于就诊的肥胖症患者，我们应当充分把握体重管理的契机，将治疗目标从单纯追求体重下降转向长期健康维护。针对合并脂肪肝的肥胖症患者，需在体重管理的基础上进一步关注肝脏健康；针对合并高血压、糖耐量异常或血脂紊乱的肥胖症患者，也应同步关注相关代谢指标的管控；针对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者，还需重点关注呼吸功能的改善。只有将治疗目标转向健康维护，才能推动患者长期坚持体重管理，实现长期健康获益，避免因停药发生体重反弹，导致既往取得的代谢获益消失。

从单靶点迈向多靶点，从GLP-1扩展到胰淀素，从体重减轻转向健康维护，肥胖症诊疗正不断拓展其边界。纪立农教授指出，药物研发的持续进展为个体化治疗提供了更多可能性；同时，在临床实践中，及时识别继发性肥胖症、充分关注治疗反应差异，并系统管理长期体重维持及相关健康问题，同样不可或缺。