从“平均疗效”到个体差异：减重治疗进入精细化阶段

近年来，肠促胰素类药物已成为肥胖症药物治疗领域的重要突破。其中，GLP-1受体激动剂、GIP/GLP-1双受体激动剂等，可通过作用于中枢神经系统、胰腺和胃肠道等多个靶器官，增强饱腹感、延缓胃排空、改善葡萄糖稳态，从而促进体重下降并改善代谢异常。

从临床研究结果看，利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽等药物均已显示出明确的减重疗效[1,2]。该研究指出，在部分临床试验中，此类药物可使平均体重下降约10%～15%。这一进展意味着，肥胖症药物治疗已不再只是生活方式干预后的辅助选择，而是逐渐进入以长期体重管理和代谢风险改善为目标的慢病管理体系[1]。

然而，平均疗效并不代表每位患者都能获得相同程度的获益。该研究强调，尽管多数患者可实现具有临床意义的体重下降，仍有一部分患者表现为减重幅度较小。这种疗效异质性在临床中并不少见，也可能带来多方面问题：患者容易因预期落差而失去治疗信心，医生则需要判断是否继续原方案、何时调整治疗策略，同时还涉及医疗资源利用效率的问题。

为进一步厘清这一临床难题，研究者按照PRISMA 2020标准，系统检索PubMed、Medline、Cochrane Library、Web of Science和Google Scholar等数据库，最终纳入29项研究，研究类型包括随机对照试验、队列研究、回顾性研究及相关综述。该研究将“体重下降＜5%”作为低减重反应的重要界定标准之一，用以分析哪些因素可能影响肠促胰素类药物的减重效果。

需要强调的是，“体重下降＜5%”并不意味着药物治疗失败，而是为临床提供了一个重要的观察窗口。当患者在足量、足疗程治疗后仍未达到这一水平时，医生需要进一步判断：究竟是患者对药物的生物学反应不足，还是剂量递增、治疗依从性、饮食运动干预、代谢状态及合并疾病等因素限制了疗效发挥。换言之，低减重反应不应被简单归因于“药物无效”，而应成为启动系统评估和个体化优化管理的信号。

减重疗效的“众生相”：代谢背景与遗传因素影响肠促胰素类药物的个体反应

该研究总结到，较高的基线体重、较高的体重指数（BMI）、较高的糖化血红蛋白（HbA1c）水平以及胰岛素抵抗，均是与低减重反应相关的重要因素。尤其需要注意的是，基线BMI较高的患者虽然可能获得更大的绝对体重下降，但如果按体重下降百分比计算，其减重幅度反而可能相对较低。因此，对于重度肥胖患者，临床疗效评估不宜只看“减了多少公斤”或“是否达到某一百分比”，而应结合腰围、体脂率、血糖、血脂、血压、肝脂肪负荷及生活质量等指标进行综合判断。

代谢状态对疗效的影响同样值得关注。在STEP 2研究中，司美格鲁肽2.4 mg每周一次用于合并T2DM的超重或肥胖成人，治疗68周时平均体重下降9.6%，显著优于安慰剂组的3.4%。但进一步分析显示，基线HbA1c水平越高，体重下降幅度越小：基线HbA1c≤8%的患者平均体重下降为11.2%，而基线HbA1c＞9%的患者平均体重下降为7.1%[3]。这一结果提示，对于血糖控制较差、胰岛素抵抗明显，或合并代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、腹型肥胖等复杂代谢异常的患者，肠促胰素类药物仍可能带来血糖和体重获益，但减重幅度可能受到基础代谢紊乱程度的影响。

除代谢因素外，遗传背景也可能影响疗效差异。GLP1R基因rs10305420变异与利拉鲁肽或司美格鲁肽治疗后较少体重下降相关，这提示未来肥胖症治疗可能逐渐从单纯依据BMI选择治疗，走向结合遗传背景、代谢表型、体成分特征和生活方式因素的精准分层。

图. 肠促胰素类药物低减重反应的相关因素与临床应对路径

依从性和生活方式为肠促胰素减重效果“添柴加火”

除基线体重、BMI、HbA1c和胰岛素抵抗等患者自身特征外，治疗依从性和生活方式干预同样会显著影响肠促胰素类药物的减重效果。

该综述显示，药物依从性与减重结局密切相关。与低依从性患者相比，高依从性患者在治疗6个月时体重下降额外增加2.1个百分点。另一项真实世界研究也显示，坚持治疗≥6个月的患者平均体重下降7.1%，而治疗不足3个月即停药者平均体重下降仅为4.1%；并且，每额外治疗1个月，体重下降幅度可进一步增加0.6个百分点。上述结果提示，肠促胰素类药物的疗效并非仅取决于药物起效本身，也依赖长期、稳定、规范的治疗暴露。

这对临床实践具有直接启示。若患者因胃肠道不适、费用压力、体重平台期或对疗效预期过高而过早停药，往往难以获得充分且持续的减重获益。因此，在治疗启动前，有必要与患者充分沟通疗程预期、不良反应管理和随访计划；在治疗过程中，也需要通过规律随访帮助患者跨过早期不适和体重平台期，避免因短期体验不佳而中断治疗。

生活方式同样是影响疗效的重要因素。该研究指出，饮食能量密度下降和规律体力活动可进一步增强药物减重效果。换言之，GLP-1类药物通过抑制食欲、增强饱腹感，为患者减少能量摄入和调整饮食结构创造了有利窗口，但并不能替代饮食优化和运动干预。对于肥胖症患者，尤其是重度肥胖、腹型肥胖或合并代谢异常者，药物治疗应与营养管理、有氧运动、抗阻训练和行为干预共同构成全程管理方案。

因此，对于治疗早期减重不理想的患者，不宜立即将其归因于“药物无效”，而应进行系统复盘。首先，应确认患者是否达到有效剂量和足够疗程，是否存在漏用药、频繁停药或加量困难；其次，应评估饮食能量密度、蛋白摄入、体力活动和抗阻训练是否真正落实；再次，需要排查血糖控制不佳、胰岛素抵抗、MASLD、睡眠障碍、精神心理因素或合并用药等可能影响体重管理的因素；最后，再综合判断是否需要调整剂量、强化生活方式干预、联合或转换药物，或进一步评估代谢手术等治疗路径。

小结

该研究提示，低减重反应并不是由单一因素决定的，可能受到多重因素共同影响，包括基线体重、BMI、HbA1c、胰岛素抵抗、遗传因素、治疗依从性、饮食结构、体力活动、肠道菌群组成，以及年龄和性别等。也就是说，患者最终能获得多少减重获益，既与药物作用机制有关，也与其是否合并代谢相关疾病、生活方式干预执行情况等因素密切相关。

因此，对于临床医生而言，识别低反应风险是为了在治疗开始前更合理地设定预期，在治疗过程中更及时地发现可纠正因素，并在疗效不足时尽早优化管理策略。尤其对于基线BMI较高、血糖控制较差、胰岛素抵抗明显或依从性不足的患者，更需要通过动态随访，综合评估体重、腰围、体成分和代谢指标变化，而不是仅凭某一次体重变化判断疗效。

参考文献[1] Gaskin PS, Chami PS. Low Weight Loss Response to Incretin Analogs: A Systematic Review. Obes Rev. 2026 May 5:e70145. [2] Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002.[3] Davies M, et al. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):971-984.

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