USP19口服抑制剂LM-601

脂肪选择性减重与肌肉保护

Natalie Bates博士介绍，泛素特异性蛋白酶19（USP19）是骨骼肌高表达的去泛素化酶，应激状态下上调，促进肌肉分解代谢。USP19基因敲除可增加肌肉量、提高握力、改善胰岛素敏感性并减少脂肪。人类全基因组关联分析与孟德尔随机化显示，USP19与高血压、心血管疾病、代谢综合征等118个代谢疾病标志物显著相关（图1）。

图1 USP19是肌肉代谢中的新靶点

LM-601为高选择性口服小分子，具有良好成药性，动物表型与基因敲除一致：增加肌肉质量与功能、降低脂肪比例、提高胰岛素敏感性。在癌症恶病质模型中，LM-601可预防体重下降、保留瘦体重并提高生存率，同样适用于慢性阻塞性肺疾病、心衰、慢性肾病相关肌肉丢失。

Amylin受体选择性激动剂

去脂体重与骨骼健康的差异化考量

Rune Ehrenreich Kuhre博士介绍，Amylin通过降钙素受体（CTR）与受体活性修饰蛋白（RAMP）1/2/3形成胰淀素受体（AMYR）1/2/3三种受体（图2）；部分化合物为选择性Amylin受体激动剂，部分可同时激活CTR。

图2 Amylin存在多种受体

一项研究结果显示，在同等减重幅度下，选择性与非选择性Amylin激动剂对瘦体重、脂肪量的影响无显著差异；但同时激活CTR的非选择性药物可通过CTR通路抑制骨吸收、促进骨形成，带来额外骨骼获益，这一效应不依赖体成分改变。因此，匹配减重水平下，Amylin受体选择性不影响瘦体重保留；非选择性化合物具有骨骼保护优势，成为临床差异化开发关键。

天然小分子齐墩果酸

通过促进肠激素分泌发挥肥胖管理作用

Dongmin Liu教授介绍，齐墩果酸由橄榄苦苷水解而来，可激活肠道L细胞，促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与肠抑胃肽（GIP）分泌，通过G蛋白偶联受体（GPCR）-磷脂酶C（PLC）-钙离子（Ca2+）通路发挥作用。动物研究显示，齐墩果酸急性灌胃15分钟即可升高循环肠激素水平；慢性干预6周可使肥胖小鼠血糖完全正常化，显著改善糖耐量与胰岛素敏感性，抑制肝脏糖异生，减少肝脏脂肪与胆固醇沉积，上调肝脏脂氧化基因。

另外，齐墩果酸治疗后小鼠体重显著下降、脂肪量明显减少而肌肉量不受影响；摄食显著下降，但停药后出现短期补偿性进食；胃排空减慢，下丘脑促食欲神经肽受抑。研究表明齐墩果酸降糖、减重效果优于二甲双胍，与利拉鲁肽相当，且性别差异不显著，其机制可能涉及GLP-1、GIP、缩胆囊素（CCK）等激素协同。

脂肪细胞凋亡诱导剂CBL-514

增强GLP-1减重并防止反弹

Arya Sharma教授介绍，传统GLP-1药物仅缩小脂肪细胞体积，停药后易反弹；CBL-514通过抑制双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1b（Dyrk1b）诱导脂肪细胞凋亡，直接减少脂肪细胞数量，从根源上降低反弹风险。该药物原为局部溶脂适应症，现已进入II/III期，研究发现其具有系统性减脂效应。

动物实验显示，CBL-514单药即可温和减重，与GLP-1类药物联用效果更强，体重反弹几乎被完全抑制，因此有望成为预防体重反弹的核心联合用药（图3）。

图3 CBL-514单药即可温和减重，联用效果更强

总结

USP19抑制剂可实现纯脂肪下降同时防止肌肉流失，填补肌少性肥胖治疗空白；Amylin类药物展现骨骼保护差异化价值；齐墩果酸提供天然、口服、多靶点新方向；CBL-514通过减少脂肪细胞数量攻克停药反弹难题。四大研发方向共同推动肥胖治疗从“强效减重”迈向“精准、安全、可持续”的个体化新时代。

参考文献：

1. Bates N. First-in-class oral USP19 inhibitor LM-601: fat-selective weight loss and muscle preservation. Presented at the 33rd European Congress on Obesity (ECO 2026); May 12–15, 2026; Istanbul, Turkey.

2. Kuhre RE. Amylin receptor agonists: fat-free mass and bone health outcomes at matched weight loss. Presented at the 33rd European Congress on Obesity (ECO 2026); May 12–15, 2026; Istanbul, Turkey.

3. Liu D. A novel olive-derived small molecule with anti-obesity and anti-diabetic activity via gut hormone secretion. Presented at the 33rd European Congress on Obesity (ECO 2026); May 12–15, 2026; Istanbul, Turkey.

4. Sharma A. CBL-514: adipocyte apoptosis agent to enhance GLP-1 weight loss and prevent rebound. Presented at the 33rd European Congress on Obesity (ECO 2026); May 12–15, 2026; Istanbul, Turkey.

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