Naveed Sattar 教授

肥胖的心血管并发症——超越传统危险因素的多元机制

肥胖并非单纯的“意志力”问题，其核心驱动因素是致胖环境。过去50年间，人类基因并未发生显著变化，真正改变的是环境。致胖环境与不良生活环境共同作用，使越来越多的人走向肥胖。流行病学数据显示，肥胖率约1980年前后开始加速上升，这一趋势在美国、英国及欧洲多国均得到印证。近期虽有发表于《自然》杂志的研究提示肥胖率可能趋于平稳，但即便确已进入平台期，其水平仍处于极高区间。

肥胖对心血管健康的影响是多维度的，主要包括以下几个方面：

代谢效应

当外周脂肪储存能力不足时，脂肪被异常堆积于中心部位，导致异位脂肪沉积于肝脏、肌肉、胰腺等器官。这在临床表现为甘油三酯（TG）升高、糖化血红蛋白（HbA1c）升高，以及谷丙转氨酶（ALT）轻度升高——即使ALT处于35-42 U/L这一传统“正常范围”，也可能已是异位脂肪存在的标志。

容量效应

肥胖常伴随高盐饮食，导致体内血容量增加，进而增加心脏、血管和肾脏的压力负荷，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。

身体影响

咽喉部脂肪堆积可导致睡眠呼吸暂停，进一步加重心血管负担。

内分泌影响

激素改变。

细胞过程影响

炎症、异位脂肪、血栓形成（脂肪组织释放炎症因子，增加血栓形成倾向）。

间接影响

肥胖与各类感染（细菌、真菌、病毒）风险升高相关。感染诱发的炎症反应可作用于易损斑块，显著增加感染后约一周内心肌梗死或脑卒中的发生风险。

肥胖与非动脉粥样硬化性疾病（如心力衰竭、心律失常、主动脉瓣狭窄、深静脉血栓）的关联强度，超过了其与动脉粥样硬化性疾病（如冠心病、缺血性卒中）的关联。遗传学研究亦证实，终生高身体质量指数（BMI）与心力衰竭、主动脉瓣狭窄、深静脉血栓的遗传相关性高于冠心病（图1）。

图1：代谢与容量

过去20年间，得益于降脂治疗等干预手段，动脉粥样硬化性疾病（冠心病、卒中）发生率显著下降。然而，非动脉粥样硬化性疾病（心力衰竭、心律失常、主动脉瓣狭窄等）发生率持续上升。肥胖是驱动这一变化的核心因素。此外，更多心血管疾病患者得以长期存活，也使其在肥胖状态下有更多时间发展出更多共病。

当代肥胖患者的典型特征已发生根本性转变。1980年代的典型患者为55岁，重度吸烟（30支/日），高低密度脂蛋白（LDL），BMI约26 kg/m2，因早发心梗于62岁左右死亡。而当代典型患者往往不吸烟，LDL控制良好（服用他汀类药物），但BMI约34 kg/m2，伴有ALT升高、TG升高及糖尿病前期。其结局不再是早发心梗死亡，而是活至出现糖尿病、慢性肾脏病、代谢相关脂肪性肝病和心力衰竭等。

Naveed Sattar 教授认为，作为心血管专科医生，不能仅关注下游事件（如为心力衰竭研发新装置、开发第六代抗癌药物、针对肝脏下游效应研制药物等），而应直接干预肥胖本身。肥胖是当今心血管疾病谱演变的主导驱动力。

Konstantinos Koskinas 教授

非药物减重干预——生活方式与减重手术的证据现状

肥胖已被世界卫生组织及欧盟委员会认定为慢性复发性疾病，纳入《国际疾病分类》（ICD）已有近80年。与BMI相关的死亡病例中，67.5%可归因于心血管疾病（CVD）。一项整合观察性研究与遗传学证据的荟萃分析进一步显示，肥胖与CVD的多种表现形式（包括发病率与死亡率）均存在显著关联，且证据等级较高。基于日益沉重的疾病负担，欧洲心脏病学会（ESC）已将肥胖列为重点议题，并计划于明年发布首部肥胖与心血管疾病指南。

生活方式干预

在减重效果方面，体力活动可减重1%~3%，饮食干预可减重3%~10%。上述干预措施亦可改善血压及致动脉粥样硬化性血脂等心血管危险因素。然而，饮食干预对血压和血脂的改善效果在随访中位时间为6个月的研究中较为明显，此后大部分效果趋于消失。

Look AHEAD试验是生活方式干预领域的关键性研究。该试验纳入5145例超重或肥胖的2型糖尿病患者，随机接受强化生活方式干预（热量限制、体力活动）或常规对照，中位随访近10年。结果显示，强化生活方式干预在第1年可显著减重、改善血糖控制和体能等，但此后效果逐渐衰减，至随访期末与对照组无显著差异。在主要终点方面，心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因心绞痛住院的复合终点无显著差异（图2），两组累积事件曲线几乎重叠。该试验的事后分析提示，实现体重下降＞10%的患者，心血管终点有所改善。

图2：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，或因心绞痛住院

Konstantinos Koskinas教授表示，生活方式改变（饮食、体力活动）可实现显著的体重下降及心血管危险因素的改善，并且在实现显著减重的前提下，已被证实与心血管结局的改善存在关联，但根据随机对照试验证据，其对心血管硬终点（如主要不良心血管事件）无显著影响。这一结论并不意味着否定健康生活方式的重要性——包括饮食和体力活动在内的生活方式干预仍是国际指南推荐用于肥胖预防（儿童、青少年及成人）的核心内容。

减重手术

在减重效果方面，减重手术是目前最有效的减重干预手段（可实现约25%~30%的体重下降），尽管新型药物已可接近该水平。不同指南对此的适应证略有差异，通常为BMI＞40 kg/m2，或BMI＞35 kg/m2伴有共病，且需在共同决策框架下确定。

一项纳入39项观察性研究的荟萃分析显示，减重手术可使全因死亡率降低约45%，心力衰竭、心肌梗死、卒中发生率亦显著降低（房颤除外）。需要强调的是，该荟萃分析纳入的全部为观察性研究，尚无随机对照试验证据，因此不能直接证明因果关系。

综上所述，聚焦于健康生活方式的非药物干预措施在人群层面肥胖的预防与管理中具有核心作用。减重手术适用于经筛选的特定个体，是目前最有效的减重干预手段；根据观察性研究数据，其与全因死亡率、心血管死亡率及心力衰竭、心肌梗死、卒中发生率的降低相关，但缺乏随机对照试验证据支持。

John Deanfield 教授

GLP-1/GIP受体激动剂——超越“减肥针”的疾病修饰革命

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）受体激动剂是心血管代谢领域数十年来最具颠覆性的新药类别。它们不是简单的“减肥针”，而是具有多重疾病修饰作用的治疗药物。这类药物最初作为降糖药开发，随后被发现具有明确的减重效果，继而通过心血管结局试验证实了其心血管获益。

SELECT试验是这一领域的里程碑研究。该试验在当代最佳心血管治疗基础上，纳入17 604例已确诊心血管疾病、超重或肥胖（BMI≥27 kg/m2）但无糖尿病的患者，随机接受司美格鲁肽或安慰剂。结果显示，司美格鲁肽可使主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险降低20%。值得注意的是，入选该试验患者仅需BMI≥27 kg/m2，这代表了当代心血管临床实践中约60%~70%的患者。

心力衰竭亚组分析显示，SELECT试验中入组时已有心力衰竭临床诊断的患者共计4286例。司美格鲁肽在该人群中的MACE及心力衰竭复合结局的获益幅度，与入组时无心力衰竭的患者至少相当。针对不同心力衰竭亚型的进一步分析表明，司美格鲁肽在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）及射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中均显示出一致的获益趋势，未观察到HFrEF恶化风险。这一发现具有重要临床意义，此前曾有观点担忧GLP-1受体激动剂可能对HFrEF患者产生不利影响。

此外，一项纳入SELECT、FLOW肾脏试验、STEP-HFpEF及STEP-HFrEF糖尿病试验的汇总分析显示，在HFpEF患者中，司美格鲁肽明确降低了心血管事件及首次心力衰竭住院风险。

John Deanfield教授团队发表于《柳叶刀》的后续分析探讨了心血管获益与减重之间的关联。结果显示，SELECT试验中的心血管获益与基线BMI无关（低BMI与高BMI患者获益相似），与主动减重幅度亦无显著相关性，仅与腰围改善呈微弱相关（可能因为腰围反映脂肪分布及其不良后果）。与此同时，炎症标志物高敏C反应蛋白（hsCRP）在治疗早期即显著下降，远早于明显减重的出现（图3）。上述证据共同提示，GLP-1受体激动剂的心血管获益可能通过抗炎等非减重途径实现，而非单纯依赖于体重下降。

图3：司美格鲁肽组中，hsCRP与基线相比的比值在4周时降低了12%，在8周时降低了19%。在同一时间点，司美格鲁肽诱导的体重下降幅度分别为1.4%和2.8%。

此外，GLP-1类药物还显示出对多种衰老相关疾病的潜在获益。已有随机对照试验证据提示其在癌症、糖尿病、肾脏疾病、甚至痴呆等疾病中的积极作用，这可能是因为该类药物的抗炎作用靶向了多种非传染性疾病的共同生物学通路。

该类药物的另一个重要效应是行为改变。观察性数据显示，服用GLP-1类药物的个体不仅进食量减少，而且饮食结构改善（如水果蔬菜摄入增加）；酒精摄入频率及单次摄入量均减少约50%；糖尿病患者中吸烟及吸烟相关并发症减少70%。这种行为改变提示GLP-1类药物可能通过“重启”健康行为，促进长期获益的维持。

减重的长期管理方面，停药后体重迅速反弹是临床实践中面临的现实问题。一项发表于《英国医学杂志》的荟萃分析显示，GLP-1受体激动剂停药后体重在1~2年内多恢复至减重前水平，提示心血管获益为治疗依赖性，长期持续用药可能是必要的。新型微剂量给药或延长给药间隔策略正在探索中，初步数据显示其在维持心脏代谢效应方面同样有效。

写在最后

肥胖对心血管系统的影响远超传统认知，涵盖了代谢、容量、炎症、血栓及感染等多重机制。非动脉粥样硬化性疾病正成为肥胖时代的主要心血管疾病表型。生活方式干预和减重手术各有其价值，但前者缺乏改善心血管结局的随机对照试验证据，后者受限于适应证及证据级别。GLP-1/GIP受体激动剂的问世，标志着肥胖相关心血管疾病管理进入全新阶段。这些药物不仅通过抗炎等非减重机制带来明确的心血管获益，还可能延缓多种衰老相关疾病。然而，如何大规模、公平、可持续地惠及适宜人群，如何管理长期用药及停药后反弹，仍是当前面临的重大挑战。未来的医疗体系须从被动治疗下游事件转向主动干预上游病因，肥胖的管理应成为心血管疾病预防的核心战场。

参考文献ESC Joint Session: Obesity and Cardiovascular Disease: Causal Relations and Implications for Prevention and Therapy [Conference session]. 33rd European Congress on Obesity (ECO 2026); 2026 May 14; Istanbul, Turkey.

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